Cuando el científico Alex Murry (Chris Pine) desaparece de forma misteriosa mientras trabajaba en un enigmático experimento, su hija Meg (Storm Reid) decide ir a buscarlo. Meg viajará entonces con su hermano pequeño y su amigo Calvin (Levi Miller) a través del tiempo y el espacio. En su aventura, los tres jóvenes protagonistas contarán con la ayuda de tres seres celestiales: la filosófica Sra. Quién (Mindy Kaling), la inquisitiva Sra. Qué (Reese Witherspoon) y la líder de todas ellas, la Sra.