Quince años después de la anterior película la humanidad conoce la existencia tanto de vampiros como licántropos y decididos a acabar con ellos instaura una serie de medidas. Selene es capturada durante el genocidio y despierta después de doce años, momento en el que descubre que se encuentra en una instalación biotecnológica que desarrolla la cura contra los licántropos y vampiros. Es allí donde descubre la muerte de Michael, y que tiene una hija, que dio a luz antes de ser dormida, Eve, híbrida. En esta cuarta película deberá hacer frente a los licántropos y a Antigen, la organización biotecnológica que quiere recuperar a la hija de Selene.