El astuto Nathan Drake (Tom Holland) es reclutado por el experimentado cazador de tesoros Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) para recuperar una fortuna amasada por Fernando de Magallanes y perdida hace 500 años por la Casa de Moncada. Lo que comienza como un trabajo de atraco para el dúo se convierte en una carrera de trotamundos y nudillos blancos para alcanzar el premio antes que el despiadado Santiago Moncada (Antonio Banderas), quien cree que él y su familia son los herederos legítimos. Si Nate y Sully pueden descifrar las pistas y resolver uno de los misterios más antiguos del mundo, podrán encontrar $5 mil millones en tesoros y tal vez incluso al hermano perdido de Nate.